根据VEGF抑制和PD-1/PD-L1阻断联合应用的临床前数据，开展了一项转移性肾细胞癌联合用*的Ⅰ期递增剂量研究，纳武单抗（2 mg/kg递增至5mg/kg每3周）联合舒尼替尼（33例患者50 mg/d，持续4周停2周）或帕唑帕尼(培唑帕尼)（22例患者800 mg/d）。舒尼替尼联合治疗组的纳武单抗剂量扩增至较高剂量并扩大入组患者，可接受既往未经过治疗的患者。
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接受纳武单抗+舒尼替尼82%的患者，以及接受纳武单抗+帕唑帕尼70%的患者观察到3～4级治疗相关的不良反应，总共舒尼替尼组36%的患者和帕唑帕尼组25%的患者因为不良反应终止治疗，帕唑帕尼组因剂量限制性肝毒性终止。舒尼替尼组和帕唑帕尼组的ORR分别为52%和45%。尽管不良反应增加，该研究的有效率明显比任何单*组都高，尤其是很多患者既往曾接受过全身治疗。说明800毫克的帕唑帕尼联合PD-1的肝脏毒性是很大的，可能把剂量降到600毫克或者400毫克，肝毒性要小一些，耐受性要好一些！
另外，一项Ⅰ/Ⅱ期派姆单抗联合帕唑帕尼的临床研究，该研究显示，联合应用的肝毒性显著，65%（13/20）的患者肝功异常超过3级（全部患者已恢复至1级以下）。全队列中确认的ORR为40%（8/20），其中帕唑帕尼800 mg组为60%，600 mg组为20%。帕唑帕尼800mg组有1例完全缓解（CR）。需要探索新的剂量模式来降低联合治疗的肝毒性。
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